Célécoxib axapharm

Composition

Principes actifs

Célécoxib.

Excipients

Les gélules de Célécoxib axapharm à 100 mg et 200 mg contiennent les excipients suivants:

Lactose monohydraté: 16.90 mg (gélule à 100 mg) resp. 33.80 mg (gélule à 200 mg).

Sodium laurilsulfate correspond à 0.32 mg de sodium (gélule à 100 mg) resp. 0.65 mg de sodium (gélule à 200 mg).

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Crospovidone

Povidone K29/32

Stéarate de magnésium.

Les coquilles de gélules continent de la gélatine et dioxyde de titane (E171).

Les coquilles de gélules à 200 mg continent également de l’oxyde de fer (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule à 100 mg: 1 gélule contient 100 mg de célécoxib.

Gélule à 200 mg: 1 gélule contient 200 mg de célécoxib.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des inflammations et des douleurs provoquées par l’ostéoarthrose, la polyarthrite chronique (arthrite rhumatoïde) et par la spondylarthrite ankylosante (maladie de Bechterew).

Traitement symptomatique de l’arthrite juvénile idiopathique chez les enfants et les adolescents d’un poids corporel supérieur à 25 kg.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX-2 doit tenir compte de l’ensemble des facteurs de risque d’un patient (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Recommandations générales

Célécoxib axapharm devrait être administré à la plus faible dose efficace possible et pour une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d’ostéoarthrose (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).

Adultes

Ostéoarthrose

La posologie recommandée est de 200 mg de célécoxib une fois par jour ou de 100 mg de célécoxib deux fois par jour. En cas d’efficacité insuffisante chez certains patients, la dose peut être augmentée à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n’est constatée dans les deux semaines suivant l’adaptation posologique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Arthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 200 mg de célécoxib par jour, répartis en deux prises quotidiennes. En cas de nécessité, il est possible d’augmenter la dose à deux fois 200 mg par jour. Si aucune amélioration n’est constatée dans les deux semaines suivant l’adaptation posologique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est de 200 mg, une fois par jour ou répartis en deux prises quotidiennes. Si les douleurs sont insuffisamment soulagées, une augmentation de la dose à 400 mg, une fois par jour ou répartis en deux prises quotidiennes, peut être bénéfique. Si aucune amélioration n’est constatée dans les deux semaines suivant l’adaptation posologique, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Chez les adultes, la dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg pour toutes les indications.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Lorsqu’un patient présente une insuffisance hépatique modérée avec des manifestations cliniques (albumine sérique de 25-35 g/l), il faut débuter le traitement avec des doses réduites de moitié. Les expériences relatives à ce type de patients se limitent à celles faites avec des patients présentant une cirrhose du foie (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Les expériences de traitement avec le célécoxib chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée sont limitées. Il faut donc traiter ces patients avec prudence (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés (>65 ans)

Comme chez les patients plus jeunes, la dose initiale est de 200 mg par jour. Une augmentation de la dose à 2× 200 mg par jour est possible. Il faut être particulièrement prudent chez les personnes âgées dont le poids corporel est inférieur à 50 kg (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

Arthrite juvénile idiopathique

Pour les enfants et les adolescents d’un poids corporel >25 kg, la posologie est de 100 mg deux fois par jour.

Pour les adolescents d’un poids corporel >50 kg, la dose initiale recommandée est de 100 mg deux fois par jour. Si la dose initiale est bien tolérée, on peut, afin d’augmenter l’efficacité, augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour chez les adolescents dont le soulagement des symptômes est insuffisant. Si aucune amélioration du bénéfice thérapeutique n’est constatée en l’espace de deux semaines, d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Les enfants d’un poids corporel ≤25 kg ne doivent pas prendre de célécoxib.

Il n’existe pas d’études sur l’innocuité et l’efficacité du célécoxib chez les enfants pendant une période excédant 6 mois ou chez les patients atteints d’arthrite juvénile systémique active (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).

Métaboliseurs lents du CYP2C9

Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus (détermination du génotype ou anamnèse/expérience avec d’autres substrats du CYP2C9) ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9. Chez ces patients, il faut envisager de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).

Mode d’administration

Célécoxib axapharm peut être pris au moment ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption»).

Les patients n’ayant pas de difficultés à avaler les gélules doivent prendre les gélules de Célécoxib axapharm entières avec une gorgée d’eau.

Les patients qui ont des difficultés à avaler les gélules, peuvent ajouter le contenu d’une gélule de célécoxib à de la compote de pommes, de la crème de riz, du yaourt ou de la purée de banane. Il faut à cet effet vider avec précaution tout le contenu d’une gélule sur une cuillère à café rase de compote de pommes, de crème de riz, de yaourt ou de purée de banane (réfrigérés ou à température ambiante) et le prendre immédiatement avec de l’eau. Le contenu saupoudré sur de la compote de pommes, de la crème de riz ou du yaourt se conserve jusqu’à 6 heures au réfrigérateur (à 2-8°C). Le contenu d’une gélule saupoudré sur de la purée de banane ne doit pas être conservé (même au réfrigérateur), mais doit être pris immédiatement.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou aux excipients cités sous «Composition».

Hypersensibilité connue aux sulfonamides.

Antécédents de bronchospasme, d’urticaire ou de symptômes de type allergique après ingestion d’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Grossesse ou grossesse potentielle, à moins qu’une contraception fiable soit utilisée. Des malformations ont été observées chez les deux espèces animales étudiées (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»). Aucun risque potentiel pendant la grossesse n’est connu chez l’être humain, sans pour autant pouvoir être exclu.

Période d’allaitement (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).

Ulcère gastrique et/ou duodénal actif, hémorragies gastro-intestinales.

Maladies inflammatoires de l’intestin (par ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse).

Insuffisance hépatique sévère (cirrhose du foie et ascite).

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

Insuffisance cardiaque (NYHA II-IV).

Coronaropathie confirmée cliniquement et/ou affections cérébro-vasculaires.

Traitement des douleurs post-opératoires après bypass coronarien (respectivement utilisation d’une machine cœur-poumon).

Mises en garde et précautions

Effets sur le tractus gastro-intestinal

Des ulcérations, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinales peuvent survenir à tout moment durant le traitement par des anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou non et ce, également sans signes avant-coureurs ou indices anamnestiques.

Certaines de ces complications ont eu une issue fatale. La prudence sera donc de rigueur dans le traitement de patients présentant un risque élevé de complications gastro-intestinales sous AINS: p.ex. les patients âgés, les personnes traitées simultanément avec d’autres AINS, avec des inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (tels que l’acide acétylsalicylique) ou avec des glucocorticoïdes ou les patients buvant de l’alcool ou présentant des antécédents de pathologies gastro-intestinales telles qu’ulcères ou hémorragies. Afin de diminuer ce risque, il convient de prescrire la plus faible dose efficace possible pour une durée de traitement la plus brève possible.

L’administration simultanée de célécoxib et d’acide acétylsalicylique (même de faibles doses d’AAS) majore le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux (ulcères et autres complications). Des études cliniques de longue durée n’ont pas démontré de différence significative quant à la tolérance gastro-intestinale entre les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 + AAS et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens conventionnels (AINS) + AAS (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).

Il faut également éviter l’utilisation simultanée de célécoxib et d’autres AINS.

Effets sur le système cardiovasculaire

Des études contrôlées contre placebo ont démontré une augmentation du risque de complications thrombotiques cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires lors d’un traitement par certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2. On ignore encore si ce risque est directement lié à la sélectivité COX-1 ou COX-2 de chacun des AINS (voir «Effets indésirables»).

En comparaison du placebo, une augmentation des accidents cardiovasculaires sévères, en particulier des infarctus du myocarde, a été observée dans une étude au long cours chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques traités par 2× 200 mg, respectivement 2× 400 mg de célécoxib par jour.

Des cas de syndrome de Kounis ont été rapportés chez des patients traités par AINS. Le syndrome de Kounis inclut des symptômes cardiovasculaires liés à une réaction allergique ou à une réaction d’hypersensibilité avec un rétrécissement des artères coronaires et peut potentiellement provoquer un infarctus du myocarde.

Célécoxib axapharm doit être administré à la plus faible dose efficace possible et pendant une durée la plus courte possible du fait que le risque cardiovasculaire peut augmenter avec la dose et la durée du traitement. L’augmentation relative de ce risque paraît être semblable chez les patients présentant ou non des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires. En ce qui concerne l’incidence absolue, un risque accru pourrait toutefois exister chez des patients présentant des maladies ou des facteurs de risque cardiovasculaires en raison de la fréquence de base augmentée pour ces patients. La nécessité du traitement de même que la réponse à celui-ci devraient être régulièrement réévaluées, en particulier chez les patients atteints d’ostéoarthrose (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Contre-indications», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).

Les patients présentant un risque considérable de survenue de problèmes cardiovasculaires (par ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme) ou avec une artériopathie oblitérante périphérique ne devraient être traités par du célécoxib qu’après une évaluation soigneuse des risques et bénéfices (voir «Effets sur les reins, hypertension» et «Propriétés/Effets»).

Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ne peuvent pas se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention de maladies cardiovasculaires thromboemboliques car ils n’ont aucun effet sur les thrombocytes. En conséquence, un traitement anticoagulant ne doit pas être interrompu (voir «Propriétés/Effets»).

Effets sur les reins, hypertension

Dans les études cliniques, des effets rénaux semblables à ceux rencontrés sous les AINS comparatifs ont été observés sous célécoxib. Une rétention hydrique avec œdèmes et/ou hypertension artérielle et une néphrotoxicité font partie des effets rénaux des AINS.

-Rétention hydrique/œdèmes: Chez les patients présentant une fonction cardiaque réduite et une prédisposition à la rétention hydrique, Célécoxib axapharm devrait être utilisé avec précaution, car l’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut péjorer la fonction rénale et entraîner une rétention liquidienne plus importante. La prudence est également de rigueur chez les patients qui prennent simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l’ECA ainsi qu’en cas de risque accru d’hypovolémie.

-Hypertension: Comme tous les AINS, le célécoxib peut aussi provoquer la survenue ou l’aggravation d’une hypertension existante. Chacun d’entre eux peut contribuer à augmenter la fréquence des événements cardiovasculaires (voir «Effets sur le système cardiovasculaire»). Les AINS, y compris le célécoxib, doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients hypertendus. La pression artérielle devra être étroitement surveillée au début et au cours du traitement par le célécoxib (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).

-Néphrotoxicité: Les AINS, y compris le célécoxib, peuvent s’avérer néphrotoxiques. Le risque de survenue d’une néphrotoxicité est maximal chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque ou des affections hépatiques ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le célécoxib.

Réactions anaphylactoïdes et réactions cutanées

De très rares réactions cutanées sévères, y compris le rash cutané d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées en relation avec la prise de célécoxib, certaines connaissant une issue fatale (voir «Effets indésirables»). C’est en début de traitement que le risque semble le plus élevé, la plupart des réactions signalées étant survenues au cours du premier mois de traitement.

Des réactions sévères d’hypersensibilité (anaphylaxie et angiœdème) ont été rapportées chez des patients ayant reçu du célécoxib (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant une allergie connue aux sulfonamides ou à d’autres médicaments sont susceptibles de présenter un risque accru de développer des réactions cutanées graves ou des réactions d’hypersensibilité (voir «Contre-indications»). Le traitement doit être interrompu au moindre signe de rash cutané, de lésion des muqueuses ou en cas d’autres signes évoquant une hypersensibilité.

Effets sur le foie

Quelques cas de réactions hépatiques sévères ont été décrits sous traitement par célécoxib. Celles-ci ont entre autres inclus l’hépatite fulminante (dans certains cas d’issue fatale), la nécrose hépatique et la défaillance hépatique (dans certains cas d’issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique). Dans les cas où il a été possible de documenter le moment de la survenue des réactions, la plupart des effets indésirables hépatiques sévères se sont développés dans le mois suivant le début du traitement par le célécoxib (voir «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions complémentaires

Les patients âgés présentent plus souvent une fonction rénale ou hépatique réduite ainsi qu’une dysfonction cardiaque. Pour ces raisons, les patients âgés doivent être suivis avec plus d’attention par leur médecin. Si au cours du traitement on devait constater une péjoration de la fonction des organes décrits ci-dessus, il convient d’envisager les mesures nécessaires et d’interrompre le traitement par le célécoxib.

Le célécoxib inhibe le cytochrome CYP2D6. Même si l’inhibition n’est pas très marquée, il peut s’avérer nécessaire de réduire les doses des médicaments métabolisés par le CYP2D6 et dont la dose est adaptée individuellement (voir «Interactions»). Les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9 doivent être traités avec prudence (voir «Pharmacocinétique»).

Le célécoxib peut masquer la fièvre et d’autres signes d’inflammation.

L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque d’hémorragie et doit se faire avec précaution. Les anticoagulants oraux comprennent la warfarine de type coumarinique et les nouveaux anticoagulants oraux (par ex. l’apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban). Chez les patients traités conjointement par la warfarine ou des substances actives similaires, on a observé des hémorragies sévères, dont certaines ont été fatales. En raison de l’augmentation du temps de thromboplastine (INR) rapporté, la coagulation/l’INR doit être surveillé chez les patients prenant de la warfarine de type coumarinique, au début du traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Interactions»).

Arthrite juvénile idiopathique systémique

Les AINS, y compris le célécoxib, doivent être utilisés avec prudence dans la forme systémique de l’AJI en raison du risque de coagulation intravasculaire disséminée. Les patients atteints d’AJI systémique, recevant du célécoxib, doivent être surveillés afin de déceler tout développement d’anomalies des tests de coagulation.

Les gélules à 100 mg et à 200 mg de Célécoxib axapharm contiennent du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d’un déficit en lactase ou d’une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Effets du célécoxib sur d’autres médicaments

Cytochrome P450 CYP2D6

Le célécoxib est un inhibiteur du CYP2D6. Les taux plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de cette enzyme peuvent s’élever lors de la prise concomitante de célécoxib. Les médicaments métabolisés par le CYP2D6 sont entre autres les antidépresseurs (tricycliques et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine = ISRS), les neuroleptiques et les antiarythmiques.

Il est possible que la posologie des substrats du CYP2D6, adaptée individuellement, doive être réduite au début du traitement et augmentée à l’arrêt de celui-ci.

L’administration concomitante de 200 mg de célécoxib deux fois par jour a entraîné une augmentation de 2.6 fois et 1.5 fois des concentrations plasmatiques en dextrométhorphane et métoprolol (substrats du CYP2D6). Ces augmentations sont dues au fait que le célécoxib inhibe par le CYP2D6 le métabolisme du substrat du CYP2D6.

Cytochrome P450 CYP2C19

Des études in vitro ont montré que le célécoxib pouvait inhiber de façon minime le métabolisme catalysé par le CYP2C19. On ignore la signification clinique de cette découverte in vitro. Les médicaments métabolisés par le CYP2C19 sont entre autres le diazépam, le citalopram et l’imipramine.

Cytochrome P450 CYP2C9

Le célécoxib n’affecte pas de façon cliniquement significative la pharmacocinétique du tolbutamide (substrat du CYP2C9, non autorisé en Suisse) ou du glibenclamide.

Contraceptifs oraux

Une étude sur les interactions n’a pas démontré d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (1 mg noréthistérone/35 µg éthinylœstradiol).

Substances éliminées par voie rénale: méthotrexate, lithium

Chez les patients atteints d’arthrite rhumatoïde, le célécoxib n’a pas démontré d’effets statistiquement significatifs sur la pharmacocinétique (clairance plasmatique ou rénale) du méthotrexate (aux posologies usuelles lors d’affections rhumatismales). Malgré tout, la toxicité du méthotrexate nécessite une surveillance régulière des patients en cas d’administration concomitante de célécoxib et de méthotrexate.

Chez des sujets en bonne santé, l’administration simultanée de 200 mg de célécoxib et de deux fois 450 mg de lithium par jour a entraîné pour le lithium une élévation moyenne de la concentration plasmatique maximale (C_max) de 16% et de la concentration plasmatique totale (ASC) de 18%. C’est pourquoi les patients traités par du lithium seront étroitement surveillés à l’instauration et à l’arrêt d’un traitement par le célécoxib.

Effets des autres médicaments sur le célécoxib

Inhibiteurs et inducteurs du CYP2C9

Comme le célécoxib est essentiellement métabolisé par le CYP2C9, il faut diminuer de moitié les doses recommandées de célécoxib chez les patients qui prennent du fluconazole, de la fluvastatine ou d’autres inhibiteurs du CYP2C9. L’administration simultanée d’une dose unique de 200 mg de célécoxib et de 200 mg par jour de fluconazole, puissant inhibiteur du CYP2C9, a conduit pour le célécoxib à une élévation de la concentration plasmatique maximale (C_max) de 60% et à une élévation de la concentration plasmatique totale (ASC) de 130%.

L’administration simultanée d’un inducteur du CYP2C9, comme par exemple la rifampicine, la carbamazépine ou les barbituriques pourrait entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du célécoxib.

Inhibiteurs du CYP3A4

Avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4), aucune influence sur la pharmacocinétique du célécoxib n’a été constatée.

Antiacides

Les antiacides n’influencent pas la pharmacocinétique de célécoxib.

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants

La coagulation sanguine doit être contrôlée chez les patients qui prennent simultanément un anticoagulant oral, warfarine ou autre, surtout pendant les premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib, car il existe un risque élevé de complications hémorragiques. Le temps de thromboplastine (INR) des personnes prenant des anticoagulants oraux doit être étroitement surveillé, en particulier au cours des premiers jours de traitement ou après une modification de la dose de célécoxib (voir «Mises en garde et précautions»). Des hémorragies, parfois fatales, ont été décrites en lien avec un allongement du temps de thromboplastine (TP), en particulier chez des patients âgés recevant de façon concomitante du célécoxib et de la warfarine.

Antihypertenseurs y compris inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine-II, diurétiques et bêtabloquants

Les AINS peuvent diminuer l’efficacité des antihypertenseurs y compris des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes de l’angiotensine II, des diurétiques et des bêtabloquants. Comme les AINS, le célécoxib peut, associé à des inhibiteurs de l’ECA, à des antagonistes de l’angiotensine II ou des diurétiques, augmenter le risque d’une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, chez certains patients présentant une fonction rénale réduite (par ex. patients déshydratés ou âgés). Une telle association ne sera donc administrée qu’avec prudence, notamment chez les patients âgés. Un apport hydrique suffisant devra être garanti et la fonction rénale devra être contrôlée à intervalles réguliers dès le début du traitement combiné.

L’administration simultanée d’AINS, y compris d’inhibiteurs sélectifs de la COX-2, et d’inhibiteurs de l’ECA chez les patients âgés, les patients hypovolémiques ou les patients insuffisants rénaux peut entraîner une aggravation de la fonction rénale, y compris une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.

Résultats de l’étude sur le lisinopril

Dans une étude clinique de 28 jours chez des patients atteints d’hypertension de stade I et de stade II contrôlée par le lisinopril, l’administration de célécoxib à raison de 200 mg deux fois par jour en comparaison du traitement par placebo au bout de 24 heures de surveillance ambulatoire de la pression artérielle n’a entraîné aucune augmentation cliniquement significative de la pression artérielle moyenne journalière systolique ou diastolique. Parmi les patients ayant reçu en parallèle 200 mg de célécoxib deux fois par jour, 48% ont été jugés non répondeurs au lisinopril lors de la dernière visite à la clinique (définie par une pression artérielle diastolique >90 mmHg mesurée avec un tensiomètre ou une pression artérielle diastolique >10% en comparaison de la pression initiale mesurée avec un tensiomètre). Comparée aux 27% des patients ayant reçu le placebo en parallèle, cette différence était statistiquement significative.

Autres interactions pharmacodynamiques

Ciclosporine et tacrolimus: En raison de leur effet sur les prostaglandines rénales, les AINS en association avec la ciclosporine peuvent augmenter le risque de néphrotoxicité. L’administration simultanée d’AINS et de cyclosporine ou de tacrolimus est supposée augmenter l’effet néphrotoxique de la cyclosporine et du tacrolimus. La fonction rénale doit être contrôlée lorsque du célécoxib est prescrit en combinaison avec ces substances.

Acide acétylsalicylique: Le célécoxib peut être administré en association avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique, mais il ne peut se substituer à l’acide acétylsalicylique pour la prévention cardiovasculaire. Des études cliniques ont démontré une potentialisation du risque d’ulcérations et d’autres complications gastro-intestinales lors de l’administration simultanée de célécoxib ou d’un autre AINS et d’acide acétylsalicylique, même à faibles doses, par rapport au célécoxib seul (voir «Propriétés/Effets»).

Grossesse, Allaitement

Grossesse

L’inhibition de la synthèse de la prostaglandine peut avoir une incidence négative sur la grossesse ainsi que sur le développement embryonnaire et fœtal. Selon certaines données tirées d’études épidémiologiques, l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît en effet le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.

Chez les animaux, il est prouvé que l’administration d’inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine entraîne une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires ainsi que de la létalité embryo-fœtale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse de la prostaglandine pendant la phase de l’organogenèse.

Le célécoxib est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voir «Contre-indications»). Le célécoxib doit être arrêté si une patiente devient enceinte pendant le traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive sûre pendant le traitement (et jusqu’à 1 semaine après).

Premier et deuxième trimestres: Des études chez l’animal (rats et lapins) ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction y compris des malformations (voir «Données précliniques»). Il n’existe pas de données cliniques pour les femmes enceintes. On ignore quel est le risque potentiel pendant la grossesse pour l’espèce humaine, même s’il ne peut être totalement exclu. Voir aussi ci-après.

Deuxième et troisième trimestres: Les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale fœtale qui, dans les cas graves, peut entraîner une diminution du volume de liquide amniotique voire un oligohydramnios. Une constriction du canal artériel a également été rapportée après le traitement au cours du deuxième trimestre. Ces effets peuvent survenir peu après le début du traitement et sont en règle générale réversibles après l’arrêt du traitement. Le volume de liquide amniotique et le cœur du fœtus doivent être surveillés étroitement chez les femmes enceintes traitées accidentellement par le célécoxib.

Troisième trimestre: Tous les inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine peuvent:

-exposer le fœtus aux risques suivants:

-toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);

-atteintes rénales allant jusqu’à l’insuffisance rénale et l’oligohydramnios.

-exposer la mère et l’enfant aux risques suivants:

-allongement potentiel de la durée des saignements, un effet antiagrégant plaquettaire pouvant survenir même après administration de doses très faibles;

-inhibition des contractions utérines retardant ou allongeant l’accouchement.

Allaitement

Des études menées chez le rat ont montré que les concentrations de célécoxib dans le lait maternel étaient similaires à celles mesurées dans le plasma. Des études chez un nombre limité de femmes allaitantes ont montré que le célécoxib passe en très faible quantité dans le lait maternel. Par mesure de précaution, Célécoxib axapharm ne doit donc pas être utilisé par des femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, il faut nourrir le bébé au biberon avec un lait de substitution.

Fertilité

L’utilisation de célécoxib peut avoir un impact négatif sur la fertilité féminine et n’est dès lors pas recommandée aux femmes qui envisagent une grossesse. L’arrêt des traitements à base de célécoxib devrait également être envisagé chez les femmes qui ne parviennent pas à débuter une grossesse ou qui subissent des tests de fécondité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui présentent des étourdissements, des vertiges ou une somnolence lors du traitement par le célécoxib doivent renoncer à conduire et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

«Très fréquent» (≥1/10),

«Fréquent» (<1/10, ≥1/100),

«Occasionnel» (<1/100, ≥1/1000),

«Rare» (<1/1000, ≥1/10'000),

«Très rare» (<1/10'000),

«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par classes d’organes et classés par fréquence pour refléter les données issues des sources suivantes:

-Effets indésirables rapportés avec une fréquence supérieure à 0.01% et survenus plus fréquemment que sous placebo, dans 12 études cliniques contrôlées contre placebo et/ou traitement actif d’une durée allant jusqu’à 12 semaines chez des patients présentant une arthrose active et des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde; les patients ont reçu le célécoxib à des doses allant de 100 mg à 800 mg par jour. Dans d’autres études portant sur des AINS non sélectifs de comparaison, environ 7400 patients ont reçu le célécoxib à des doses allant jusqu’à 800 mg par jour. Parmi ces patients, environ 2300 ont pris le célécoxib pendant 1 an ou plus. Les effets indésirables observés dans ces autres études sur le célécoxib correspondaient aux effets indésirables mentionnés ci-dessous chez les patients présentant une arthrose active et une polyarthrite rhumatoïde.

-Effets indésirables survenus plus fréquemment que sous placebo dans les études à long terme de prévention des polypes avec une posologie de 400 mg de célécoxib par jour et une durée de traitement allant jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP, voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique, Sécurité cardiovasculaire, Études à long terme chez des patients atteints de polypes adénomateux sporadiques»).

-Effets indésirables issus de la surveillance après commercialisation et des déclarations spontanées lors d’une période pendant laquelle on estime que plus de 70 millions de patients ont été traités par le célécoxib (à différents dosages, pendant des durées de traitement différentes et pour différentes indications). Bien qu’elles proviennent de l’expérience après commercialisation, les données d’études ont été utilisées pour estimer la fréquence. Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d’études regroupées, qui représentent 38'102 patients.

Infections et infestations

Fréquent: sinusite, infections des voies aériennes supérieures, infections urinaires.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: anémie.

Rare: leucopénie, thrombopénie.

Très rare: pancytopénie⁴.

Affections du système immunitaire

Fréquent: aggravation d’une allergie (hypersensibilité).

Très rare: choc anaphylactique⁴, anaphylaxie⁴ (réaction anaphylactique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: insomnie.

Occasionnel: états anxieux, dépression, fatigue.

Rare: confusion mentale (état confusionnel), hallucinations⁴.

Affections du système nerveux

Fréquent: vertiges/sensation vertigineuse, tonus musculaire augmenté, céphalées⁴.

Occasionnel: infarctus cérébral¹, paresthésie, envie de dormir.

Rare: ataxie, modifications du goût.

Très rare: hémorragie intracrânienne d’issue fatale⁴, méningite aseptique⁴, aggravation d’une épilepsie⁴, agueusie⁴, perte de la sensibilité olfactive⁴.

Affections oculaires

Occasionnel: vision floue, conjonctivite⁴.

Rare: hémorragie oculaire⁴.

Très rare: occlusion de l’artère rétinienne⁴, occlusion de la veine rétinienne⁴.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Occasionnel: acouphènes, diminution de l’audition¹.

Affections cardiaques

Fréquent: infarctus du myocarde¹.

Occasionnel: insuffisance cardiaque, palpitations, tachycardie.

Rare: arythmie⁴.

Fréquence inconnue: syndrome de Kounis.

Affections vasculaires

Très rare: hypertension¹ (y compris aggravation d’une hypertension).

Rare: embolie pulmonaire⁴, bouffée congestive (flush)⁴.

Très rare: vasculite⁴.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: pharyngite, rhinite, toux, dyspnée¹.

Occasionnel: bronchospasme⁴.

Rare: pneumopathie inflammatoire⁴.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: nausées⁴, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, flatulence, vomissements¹, dysphagie¹.

Occasionnel: constipation, gastrite, stomatite, aggravation d’une inflammation gastro-intestinale, éructations.

Rare: hémorragies gastro-intestinales⁴, ulcères du duodénum, de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin grêle et du côlon, perforation intestinale, œsophagite, méléna, pancréatite, survenue ou aggravation d’une colite⁴.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: trouble de la fonction hépatique, enzymes hépatiques augmentées (y compris augmentation des ASAT et ALAT).

Rare: hépatite⁴.

Très rare: insuffisance hépatique⁴ (dans certains cas d’issue fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique), hépatite fulminante⁴ (dans certains cas d’issue fatale), nécrose hépatique⁴, cholestase⁴, hépatite cholestatique⁴, ictère⁴.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: rash, prurit (y compris prurit généralisé).

Occasionnel: urticaire, ecchymoses⁴.

Rare: angiœdème⁴, alopécie, photosensibilité.

Très rare: dermatite exfoliatrice⁴, érythème polymorphe⁴, syndrome de Stevens-Johnson⁴, nécrolyse épidermique toxique⁴,rash cutané d’origine médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou syndrome d’hypersensibilité⁴, pustulose exanthématique aiguë généralisée⁴ (PEAG), dermatite bulleuse⁴.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgie⁴.

Occasionnel: crampes aux jambes.

Très rare: myosite⁴.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: augmentation de la créatininémie, azote uréique sanguin (BUN) augmenté.

Rare: insuffisance rénale aiguë⁴, hyponatrémie⁴.

Très rare: néphrite interstitielle⁴, syndrome néphrotique⁴, glomérulonéphrite à lésions glomérulaires minimes⁴.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: troubles menstruels⁴.

Fréquence inconnue: diminution de la fertilité chez la femme³.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: symptômes pseudo-grippaux (maladie pseudo-grippale), œdèmes périphériques/rétention liquidienne.

Occasionnel: œdème de la face, douleur thoracique⁴.

Lésions, intoxications et complications d’interventions

Fréquent: blessures d’origine accidentelle (blessures).

¹⁾ Effets indésirables survenus dans les études sur la prévention des polypes. Dans deux études cliniques, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP). Les effets indésirables des études de prévention des polypes figurant compris dans ce tableau sont uniquement ceux qui étaient déjà recensés compris dans le cadre de la surveillance post-marketing ou qui sont survenus plus fréquemment souvent que dans les études sur l’arthrite.

²⁾ En outre, les effets indésirables suivants inconnus auparavant sont survenus dans les études de prévention des polypes. Dans deux de ces études, les participants ont reçu 400 mg de célécoxib par jour pendant une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (études APC et PreSAP):

Fréquent: angor, syndrome du côlon irritable, lithiase rénale, créatinine sanguine augmentée, hypertrophie bénigne de la prostate, prise de poids.

Occasionnel: infection à Helicobacter, zona, érysipèle, bronchopneumonie, labyrinthite, infection gingivale, lipome, mouches volantes, hémorragie conjonctivale, thrombose veineuse profonde, dysphonie, saignement hémorroïdale, défécation fréquente, ulcération buccale, dermatite allergique, ganglion synovial, nycturie, saignement vaginal, mamelon endolori, fracture de membre inférieur, sodium sanguin augmenté.

³⁾ Les femmes qui prévoient une grossesse sont exclues de toutes les études. Pour cette raison, il n’était pas approprié de rechercher la fréquence de cet événement dans la banque de données des études.

⁴⁾ Les fréquences sont basées sur une méta-analyse cumulative d’études regroupées, qui représentent 38'102 patients.

Selon les données définitives déjà évaluées des études APC et PreSAP sur les patients qui ont été traités avec 400 mg de célécoxib par jour sur une durée pouvant aller jusqu’à 3 ans (données regroupées, issues des deux études, voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique» pour consulter les événements de chaque étude), le taux d’infarctus du myocarde était de 7.6 pour 1000 patients (occasionnel) plus élevé en comparaison des résultats obtenus sous placebo. Pour l’ensemble des accidents vasculaires cérébraux, aucune augmentation n’a été observée sous célécoxib en comparaison du placebo.

Utilisation pédiatrique

Dans l’étude pédiatrique d’homologation (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»), les événements indésirables observés ont été généralement semblables à ceux constatés dans les études sur l’arthrite chez les adultes. Les événements indésirables suivants ne sont pas mentionnés plus haut; dans l’étude pédiatrique d’homologation, le médecin investigateur a établi un lien probable entre ceux-ci et le traitement par le célécoxib: céphalées (11.3%; très fréquents), exacerbation d’une hématurie (0.6%; occasionnels) et d’un asthme (1 patient avec un asthme contrôlé au début de l’étude) (0.6%; occasionnels). Comparativement au naproxène, aucun effet nocif perceptible sur la croissance et le développement n’a été retrouvé après l’administration de 3 et 6 mg/kg de célécoxib deux fois par jour au cours de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

On ne dispose d’aucune donnée clinique relative à un surdosage. Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 1’200 mg de célécoxib par jour et des doses fractionnées allant jusqu’à deux fois 1200 mg de célécoxib par jour durant 9 jours. Aucun effet secondaire cliniquement significatif n’a été constaté.

Traitement

En cas de suspicion de surdosage, il faut instaurer des mesures médicales adéquates, par ex. lavage gastrique, surveillance clinique et le cas échéant instauration d’un traitement symptomatique. La dialyse n’est probablement pas un traitement approprié pour éliminer le célécoxib en raison de sa forte liaison aux protéines.

Propriétés/Effets

Code ATC

M01AH01

Mécanisme d’action

Le célécoxib est un inhibiteur oral sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique (200 mg à 400 mg par jour). Chez des sujets sains et avec les mêmes posologies, aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n’a été mise en évidence (mesurée par l’inhibition ex vivo de la synthèse de thromboxane B₂ (TxB₂)).

Pharmacodynamique

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes ont été identifiées, soit la COX-1 et la COX-2. L’isoforme COX-2 de l’enzyme est celle pour laquelle une induction par des stimuli pro-inflammatoires a été démontrée. Il a été postulé qu’elle était principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre.

La COX-2 joue apparemment aussi un rôle dans l’ovulation, la nidification, la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonctions cognitives). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. Chez l’homme, elle a été mise en évidence dans les tissus en périphérie des ulcères gastriques, mais son implication dans le processus de guérison n’a pas été prouvée.

La différence d’activité anti-plaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 pourrait être cliniquement significative chez les patients qui présentent un risque de réactions thrombo-emboliques. Les inhibiteurs de la COX-2 réduisent la synthèse de prostacycline systémique (et probablement aussi endothéliale), sans influencer le thromboxane plaquettaire.

Le célécoxib est un pyrazole diaryl-substitué, qui montre des similitudes chimiques avec d’autres sulfonamides non-arylamine (par ex. thiazides, furosémide), mais se distingue des sulfonamides arylamine (par ex. sulfaméthoxazole et autres antibiotiques du groupe des sulfonamides).

Un effet dose-dépendant du célécoxib sur la synthèse du TxB₂ a été observé après de fortes doses. Cependant, de petites études sur des sujets sains ayant reçu de façon répétée deux fois 600 mg par jour (soit trois fois la dose maximale recommandée) ont montré que le célécoxib comparé au placebo, n’avait eu aucune influence ni sur l’agrégation plaquettaire, ni sur le temps de saignement.

Efficacité clinique

Plusieurs études cliniques confirmant l’efficacité et la sécurité du célécoxib dans le traitement de l’arthrose, l’arthrite rhumatoïde et la spondylarthrite ankylosante ont été réalisées. Le célécoxib a été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) sur une durée allant jusqu’à 12 semaines chez environ 4200 patients souffrant d’inflammations et de douleurs en raison d’une arthrose du genou et de la hanche.

Il a également été étudié sur une période de 24 semaines dans des études cliniques contrôlées (versus placebo et/ou produit comparatif) pour le traitement des douleurs et inflammations chez environ 2100 patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde.

Le célécoxib, à dose journalière de 200 mg à 400 mg, a soulagé les douleurs moins de 24 heures après le début du traitement.

L’utilisation du célécoxib pour le traitement des symptômes de la spondylarthrite ankylosante a été étudiée dans des études cliniques versus placebo et produit comparatif pendant 12 semaines chez 896 patients. Des dosages de 100 mg deux fois par jour, 200 mg une fois par jour, 200 mg deux fois par jour et 400 mg une fois par jour ont entraîné une diminution significative des douleurs ainsi qu’une amélioration de l’indice global d’activité de la maladie (Global Disease Activity) et des fonctions mécaniques.

Arthrite juvénile idiopathique (AJI)

Dans une étude multicentrique de non infériorité, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, d’une durée de 12 semaines, en groupes parallèles, 242 patients âgés de 2 à 17 ans et présentant une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement non active) ont reçu les traitements suivants: 3 mg/kg (jusqu’à 150 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 6 mg/kg (jusqu’à 300 mg au maximum) de célécoxib deux fois par jour; 7.5 mg/kg (jusqu’à 500 mg au maximum) de naproxène deux fois par jour. Les taux de réponse ont été mesurés à l’aide du critère de l’American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30 qui se compose de paramètres cliniques, biologiques et fonctionnels de l’AJI. Dans la semaine 12, les taux de réponse ACR Pediatric 30 ont été respectivement de 69%, 80% et 67% lors de l’administration de 3 mg/kg de célécoxib, de 6 mg/kg de célécoxib et de naproxène, et ont ainsi démontré la non infériorité (Non-inferiority) des deux doses par rapport au naproxène. Un effet thérapeutique persistant a été observé pendant la prolongation ouverte de 12 semaines de l’étude en double aveugle d’une durée de 12 semaines, dans laquelle 202 patients ont reçu de 6 mg/kg à 300 mg maximum de célécoxib deux fois par jour.

L’efficacité et la sécurité du célécoxib dans l’AJI n’ont pas été étudiées pendant une période supérieure à 6 mois. On ne dispose pas de données à long terme sur l’innocuité cardiovasculaire chez les enfants exposés au célécoxib. On ignore si le risque à long terme correspond à celui des adultes exposés au célécoxib ou exposés à d’autres AINS COX-2-sélectifs ou non sélectifs (voir «Mises en garde et précautions, Effets sur le système cardiovasculaire»).

Cinq essais contrôlés randomisés en double aveugle avec des examens endoscopiques du tractus gastro-intestinal supérieur à des moments déterminés ont été effectués chez environ 4500 patients sans ulcères (doses quotidiennes de célécoxib deux fois 50 mg à 400 mg par jour). Lors d’études endoscopiques sur 12 semaines, le célécoxib (100 mg à 800 mg par jour) s’est avéré présenter un risque d’ulcérations gastroduodénales significativement moindre que le naproxène (1000 mg par jour) ou l’ibuprofène (2400 mg par jour). Lors de comparaisons avec le diclofénac (150 mg par jour), les données manquaient de cohérence. Dans deux des études réalisées sur 12 semaines, il n’y avait pas de différence significative du pourcentage de patients présentant un ulcère gastro-duodénal détecté par endoscopie entre les groupes traités par placebo ou par célécoxib deux fois 200 mg par jour, respectivement deux fois 400 mg par jour.

Dans une étude prospective de sécurité à longue terme (durée de 6-15 mois, étude CLASS (Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study)) 5800 patients atteints d’arthrose et 2200 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont reçu du célécoxib à raison de 400 mg deux fois par jour (soit 4 fois, respectivement deux fois la dose recommandée pour l’arthrose et 2 fois celle recommandée pour la polyarthrite rhumatoïde), de l’ibuprofène à raison de 800 mg trois fois par jour ou du diclofénac à raison de 75 mg deux fois par jour (chacun aux doses thérapeutiques). 22% des patients inclus prenaient simultanément de faibles doses d’acide acétylsalicylique (≤325 mg/jour), essentiellement comme prévention cardiovasculaire. En ce qui concerne le critère principal d’efficacité, soit l’incidence d’ulcère avec complication (définie comme étant une hémorragie, une perforation ou une obstruction gastro-intestinale), il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre le célécoxib et l’ibuprofène, respectivement le diclofénac pris seuls. Il en a été de même pour le groupe des AINS combinés en ce qui concerne le risque d’ulcère compliqué (risque relatif de 0.77; IC à 95% 0.41-1.46, valeurs basées sur toute la durée de l’étude). En ce qui concerne le critère d’efficacité combiné, à savoir les ulcères symptomatiques et compliqués, l’incidence était significativement plus faible dans le groupe célécoxib en comparaison au groupe AINS (risque relatif de 0.66; IC à 95% 0.45-0.97), mais pas en comparaison au groupe diclofénac. Les patients prenant simultanément du célécoxib et de faibles doses d’acide acétylsalicylique ont présenté des taux 4 fois supérieurs d’ulcères compliqués que ceux prenant le célécoxib seul. L’incidence des diminutions cliniquement significatives de l’hémoglobine (>2 g/dl), confirmées également par des tests de contrôle, était significativement plus faible chez les patients traités par célécoxib que chez ceux traités par AINS (risque relatif de 0.29; IC à 95% 0.17-0.48). Cette incidence plus faible a été constatée que le célécoxib ait été pris seul ou avec de l’acide acétylsalicylique.

Dans le cadre d’une étude de sécurité prospective, randomisée, de 24 semaines, menée chez des patients âgés de ≥60 ans ou ayant une anamnèse d’ulcère gastroduodénal (les patients sous AAS étaient exclus) (population ITT, n = 4484), l’incidence des «événements gastro-intestinaux supérieurs et/ou inférieurs cliniquement significatifs» (critère d’évaluation combiné issu de plusieurs résultats) a été déterminée au moyen d’un score récemment développé (CSULGIE). Dans le groupe des patients traités par 400 mg de célécoxib (200 mg deux fois par jour) (population ITT, n = 2238), l’incidence était de 20 (0.9%), et dans le groupe de patients traités par 150 mg de diclofénac LP (75 mg deux fois par jour) plus 20 mg d’oméprazole (une fois par jour) (population ITT, n = 2246), l’incidence était de 81 (3.6%). Seuls les paramètres «baisse de l’hémoglobine (≥2 g/dl)» et/ou «baisse de l’hématocrite (≥10%)» (d’origine gastro-intestinale définie ou supposée) étaient plus bas chez les patients traités par célécoxib que chez les patients traités par diclofénac LP plus oméprazole (0.2% vs 1.1% dans le cas d’une origine gastro-intestinale définie, p = 0.004; 0.4% vs 2.4% dans le cas d’une origine gastro-intestinale supposée, p = 0.0001). La proportion de complications gastro-intestinales cliniquement manifestes telles que perforation, obstruction ou hémorragie était très faible et aucune différence n’a été observée entre les deux groupes de traitement (4 à 5 par groupe).

Sécurité cardiovasculaire – Études à long terme chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques

Deux études ont été réalisées avec le célécoxib chez des patients présentant des polypes adénomateux sporadiques: l’étude APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) et l’étude PreSAP (Prevention of Sporadic Adenomatous Polyps). Durant la période de traitement de trois ans de l’étude APC, une augmentation dose-dépendante de la fréquence du critère d’évaluation combiné (défaillance cardiovasculaire fatale, infarctus du myocarde ou AVC) est survenue sous célécoxib en comparaison du placebo. L’étude PreSAP n’a révélé aucune augmentation statistiquement significative du risque du même critère d’évaluation combiné.

Dans l’étude APC, le risque relatif en comparaison du placebo pour le même critère d’évaluation combiné s’est élevé à 3.4 (IC à 95% 1.4-8.5) avec une dose de 400 mg de célécoxib deux fois par jour et à 2.8 (IC à 95% 1.1-7.2) avec une dose de 200 mg de célécoxib deux fois par jour. Les données cumulatives correspondantes sur trois ans ont été respectivement de 3% (20 personnes sur 671) et 2.5% (17 personnes sur 685) versus 0.9% (6 personnes sur 679) sous placebo. L’augmentation des valeurs en comparaison du placebo, observée avec les deux dosages de célécoxib, était essentiellement due à une incidence accrue des infarctus du myocarde.

Dans l’étude PreSAP, le risque relatif en comparaison du placebo pour le même critère d’évaluation combiné s’est élevé à 1.2 (IC à 95% 0.6-2.4) avec une dose de 400 mg de célécoxib une fois par jour. Les données cumulatives sur trois ans ont été de 2.3% (21 personnes sur 933) versus 1.9% (12 personnes sur 628) sous placebo.

Sécurité cardiovasculaire – Étude à long terme sur la prévention de la maladie d’Alzheimer par des anti-inflammatoires

Les données d’une autre étude à long terme (ADAPT, Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) ont montré que 200 mg de célécoxib deux fois par jour n’entraînent aucune élévation significative du risque cardiovasculaire par rapport au placebo. Le risque relatif par rapport au placebo pour un critère d’évaluation combiné similaire ((arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral fatals) a été de 1.14 (IC à 95% 0.61-2.15) avec 200 mg de célécoxib deux fois par jour.

Étude PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)

Plan de l’étude

L’étude PRECISION était une étude en double aveugle sur la sécurité cardiovasculaire chez les patients présentant une arthrose (OA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR) et une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladie cardiovasculaire. L’étude a comparé le célécoxib (200 à 400 mg/jour) au naproxène (750 à 1000 mg/jour) et à l’ibuprofène (1800 à 2400 mg/jour). Le critère principal d’efficacité de l’étude était un critère composite conforme à ceux de l’Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) évalué de manière indépendante et constitué de la mortalité cardiovasculaire (y compris les décès d’origine hémorragique), de l’infarctus du myocarde non fatal et de l’AVC non fatal. La durée moyenne du traitement était de 20.3 ± 16.0 mois et celle du suivi de 34.1 ± 13.4 mois.

L’étude a été conçue avec une puissance de 80% afin de constater une non-infériorité. Tous les patients ont reçu de l’ésoméprazol (20 à 40 mg) en ouvert pour protéger l’estomac. Les patients qui prenaient de l’acide acétylsalicylique faiblement dosé par voie orale étaient autorisés à poursuivre le traitement. Les autres critères d’efficacité secondaires et tertiaires évalués de manière indépendante incluaient des événements cardiovasculaires, gastro-intestinaux et rénaux.

Résultats

Tableau 1: Population et dose thérapeutique

Critère d’efficacité principal

Tableau 2: Analyse primaire du critère d’efficacité APTC composite évalué de manière indépendante

Le célécoxib a satisfait à toutes les exigences prédéfinies de non-infériorité au naproxène et à l’ibuprofène selon un modèle aléatoire proportionnel de Cox comportant des facteurs de stratification. Les Hazard Ratios (HR) ajustés doivent être ≤1.12 et la limite supérieure de l’intervalle de confiance (IC) unilatéral à 97.5% ou de l’IC bilatéral à 95% doit être ≤1.33.

Critères d’efficacité secondaires

Tableau 3: Évaluation d’autres événements pertinents (population ITT)

Pharmacocinétique

Absorption

Le célécoxib est facilement absorbé et atteint des concentrations plasmatiques maximales (C_max) environ 2 à 3 heures après la prise. La prise au cours des repas (repas riche en graisses) retarde l’absorption d’environ 1 à 2 heures et augmente la biodisponibilité (ASC) de 10 à 20%.

Lors d’une prise à jeun, à des doses allant jusqu’à 200 mg deux fois par jour, la C_max et l’ASC sont approximativement proportionnelles à la dose. À des doses plus élevées, l’augmentation de la C_max et de l’ASC est proportionnellement inférieure à la dose. Cela est vraisemblablement dû à la mauvaise solubilité du célécoxib dans un milieu aqueux.

Aucune étude sur la biodisponibilité absolue n’a été réalisée. Après administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en l’espace de 5 jours de traitement.

Le Tableau 4 montre les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires sains.

Tableau 4: Résumé des paramètres pharmacocinétiques du célécoxib chez des volontaires¹ sains après des doses uniques de 200 mg, sous forme de valeurs moyennes (%CV)

¹ Volontaires à jeun (n = 36, âge: 19-52 ans)

Chez les adultes sains, l’ASC mesurée après l’administration de célécoxib sous forme de gélule intacte a correspondu à l’ASC mesurée après l’administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes. Aucune modification significative de la C_max, du T_max ou du T_½ n’a été observée après l’administration du contenu de la gélule sur de la compote de pommes.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 97% environ à des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Le célécoxib ne se lie pas préférentiellement aux érythrocytes.

Métabolisme

Le célécoxib est métabolisé dans le foie par hydroxylation, oxydation et partiellement par glucuronidation. En phase I, le métabolisme est principalement catalysé par le cytochrome P450 CYP2C9. Seule la substance non métabolisée est pharmacologiquement active. Les principaux métabolites retrouvés dans le sang (un alcool primaire, l’acide carbonique correspondant et son métabolite glucuronoconjugué) n’entraînent pas d’inhibition décelable de l’activité de la COX-1 ou de la COX-2.

L’activité du CYP2C9 est diminuée chez les personnes présentant un polymorphisme génétique à l’origine d’une diminution de l’activité enzymatique (par ex. porteurs homozygotes du polymorphisme CYP2C9*3).

Dans une étude de pharmacocinétique, des volontaires sains porteurs du génotype CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 ou CYP2C9*3/*3 ont reçu 200 mg de célécoxib une fois par jour. Chez les personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, la C_max médiane et l’ASC_0-24 du célécoxib ont été, le septième jour, environ 4 et 7 fois supérieures à celles observées chez les porteurs des autres génotypes. Dans trois études différentes à dose unique menées chez au total 5 personnes porteuses du génotype CYP2C9*3/*3, l’ASC_0-24 a été environ 3 fois supérieure à celle de personnes ayant un métabolisme normal.

La fréquence du génotype homozygote *3/*3 est vraisemblablement comprise entre 0.3 et 1.0% dans différents groupes ethniques.

Le célécoxib doit être utilisé avec prudence chez les patients connus ou suspectés pour être des métaboliseurs lents du CYP2C9, sur la base de leur anamnèse ou de l’expérience avec d’autres substrats du CYP2C9. Il est conseillé de débuter le traitement par la moitié de la dose recommandée la plus faible (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).

Élimination

Le célécoxib est principalement éliminé par métabolisation. Moins de 1% de la dose administrée est éliminé sous forme inchangée dans les urines.

La variabilité interindividuelle à l’exposition du principe actif varie d’un facteur 10 environ. Aux doses thérapeutiques, le célécoxib a un profil pharmacocinétique indépendant de la dose et du temps. La demi-vie d’élimination est de 8 à 12 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Comparés aux sujets sains, les patients insuffisants hépatiques légers présentaient une élévation moyenne de 53% de la C_max et de 26% de l’ASC du célécoxib. Les valeurs correspondantes chez les patients présentant une insuffisance modérée étaient respectivement de 41%, et de 146%. Chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée, la corrélation la meilleure pouvait être faite entre le taux de métabolisation et les taux d’albumine. Le traitement de patients présentant une insuffisance hépatique modérée (albumine sérique de 25-35 g/l) doit être instauré avec la moitié de la dose recommandée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (albumine sérique <25 g/l) n’ont pas été étudiés et le célécoxib est contre-indiqué chez eux.

Troubles de la fonction rénale

Il existe peu de données sur l’utilisation du célécoxib en cas d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique du célécoxib n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais il est peu probable qu’elle soit modifiée de façon significative. Malgré tout, la prudence est de rigueur dans le traitement des patients présentant des troubles de la fonction rénale. Une insuffisance rénale sévère est une contre-indication.

Patients âgés

La concentration plasmatique chez les femmes âgées (plus de 65 ans) est augmentée de 100% environ.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique à l’état d’équilibre a été mesurée après une prise de célécoxib administrée sous forme de suspension orale dans le cadre d’un essai clinique réalisé chez 152 patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI), âgés de 2 à 17 ans et d’un poids corporel ≥10 kg. Ces patients présentaient une AJI avec une évolution oligoarticulaire, oligoarticulaire étendue ou polyarticulaire (facteur rhumatoïde positif ou négatif) ou une AJI systémique (avec une symptomatologie actuellement inactive). L’analyse pharmacocinétique de ce collectif a montré que l’augmentation de la clairance orale (non ajustée au poids corporel) du célécoxib est proportionnellement inférieure au poids corporel; pour les enfants d’un poids corporel respectivement de 10 kg et de 25 kg, on a pronostiqué une diminution de l’élimination de 40% et 24% par rapport aux patients adultes atteints de PR, d’un poids de 70 kg.

Lors de l’administration d’une gélule à 100 mg deux fois par jour à des patients atteints d’AJI et d’un poids >25 kg, les concentrations plasmatiques atteintes devraient être comparables à celles observées dans l’essai clinique qui a démontré la non infériorité du célécoxib par rapport à la prise de 7.5 mg/kg de naproxène deux fois par jour (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Aucune étude sur le célécoxib n’a été réalisée chez les enfants de moins de 2 ans atteints d’AJI, ni chez les enfants d’un poids <10 kg, ni pendant une durée supérieure à 24 semaines. Les gélules à 100 mg ne sont destinées qu’au traitement de patients d’un poids corporel >25 kg.

Personnes de peau noire

Aucune différence clinique significative concernant les paramètres pharmacocinétiques du célécoxib n’a été trouvée entre des personnes âgées afro-américaines et des personnes de couleur de peau blanche.

Données précliniques

Les données de sécurité non cliniques issues des études conventionnelles de mutagénicité ou de cancérogénicité n’ont indiqué aucun danger particulier pour les humains. Dans une étude de toxicité de deux ans, une augmentation de la thrombose non surrénalienne dose-dépendante a été observée chez les rats mâles à des doses élevées.

Le célécoxib à une dose orale de ≥150 mg/kg/jour (environ 2 fois l’exposition des humains à raison de 200 mg deux fois par jour en fonction de l’ASC_0-24) a entraîné une incidence accrue de malformations septales ventriculaires, un événement rare, et à des modifications fœtales comme la fusion des côtes et la fusion et la malformation des sternèbres lorsque les lapins ont été traités tout au long de l’organogenèse. On a observé une augmentation de l’hernie diaphragmatique dose-dépendante lorsque les rats ont reçu pendant l’organogenèse du célécoxib à une dose orale de ≥30 mg/kg/jour (environ 6 fois l’exposition des humains à 200 mg deux fois par jour en fonction de l’ASC_0-24). Ces effets sont prévisibles en raison de l’inhibition de la synthèse des prostaglandines. Chez les rats, l’exposition au célécoxib au cours du développement embryonnaire précoce a conduit à des pertes pré-et post-implantatoires et à une diminution de la survie de l’embryon/du fœtus.

Chez des rats juvéniles, une augmentation de l’incidence des spermatocèles accompagnés ou non de modifications secondaires telles qu’hypospermie épididymaire et dilatation minime à faible des tubes testiculaires a été constatée. Bien que ces résultats de reproduction aient manifestement été en rapport avec le traitement, il n’y a eu aucune augmentation dose-dépendante de la fréquence ou du degré de sévérité. Dans des modèles animaux avec des chiens juvéniles ou adultes, ou des rats adultes, aucun résultat de reproduction comparable n’a été observé après l’administration de célécoxib. La pertinence clinique de cette observation est inconnue.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25°C) à l’abri de l’humidité dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68029 (Swissmedic).

Présentation

Célécoxib axapharm 100 mg: 30 gélules. [B]

Célécoxib axapharm 200 mg: 30, 100 gélules. [B]

Titulaire de l’autorisation

axapharm ag, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Septembre 2024.